PER QUE  ENGREIXEM ?


Des dels principis de la humanitat , i durant la major part de la nostra història, menjar era literalment una qüestió de " aquí te pillo, aquí te mato " . Per a sobreviure en aquestes condicions d'accès intermitent al menjar, resultava de gran ajuda la capacitat d'emmagatzemar la energia ingerida, on poder recórrer en moments de carència.. El teixit adipós, el greix, és l'òrgan especialitzat en aquesta tasca.

La nostra capacitat per a emmagatzemar greix és d'una importància vital. Permet que una persona sobrevisqui a la inanició durant varis mesos. No obstant això, en la etapa més recent de la història de la humanitat, aquesta reserva energètica en forma de greix ha anat creixent en nombroses poblacions. Quan el greix corporal és tant abundant que posa en perill la salut del individu, diem que provoca obesitat. 

En part, aquesta tendència a engreixar deriva del progrés de la tècnica : quan abunda el menjar i disminueix la necessitat de realitzar activitat física resulta massa fàcil ingerir més energia de la que un necessita. Però quan se´ls exposa a aquest entorn d'opulència, algunes persones mostren major tendència que altres a convertir-se en obeses ; això suggereix  que les variacions fisiològiques individuals podrien també repercutir en la quantitat d'energia que ingerim, consumim o emmagatzemem en forma de greix.

obtenció de menjar als albors de la història

La pressió sanguínia, la temperatura corporal, la concentració de glucosa en sang, el balanç hídric i altres paràmetres crítics del organisme es troben estrictament regulats per mecanismes automàtics. Es desconeix encara si el pes corporal es regula d'una forma similar.

Aquesta qüestió ha estat , durant llarg temps, objecte d'un intens debat.. Fins dates recents no s'ha començat ha identificar les vies metabòliques i de senyalització cel.lular que podrien intervenir en un sistema regulador d'aquest tipus per al greix.

El coneixement sobre els mecanismes que el nostre organisme utilitzar per a detectar i respondre a les necessitats energètiques i d'emmagatzament està ajudant a comprendre la manera en que dits mecanismes es veuen afectats pel nostre perfil gènic i com es poden veure desfets pels factors ambientals així com pel propi excés de greix.

Conforme s'acumulen les troballes, els experts van adquirint una imatge més clara dels complexes sistemes fisiològics que participen en el control de l'acumulació de greix; així mateix ,descobreixen noves dianes terapèutiques que facilitarien un major control en la seva batalla contra el sobrepès.

Existeix un lipostat ?

Qualsevol sistema de regulació fisiològica requereix un mecanisme que detecti la quantitat present d'una substància específica i transformi aquesta informació en accions que mantinguin la variable en qüestió dintre dels valors desitjats. En aquest ordre, les necessitats energètiques immediates de les cèl.lules humanes són cobertes per la glucosa, procedent dels aliments, que circula pel torrent sanguini.

En condicions normals , l'organisme manté el nivell de glucosa entre uns límits estrets. Quan augmenta la concentració de glucosa en sang, certes cèl.lules del pàncrees detecten el canvi i segreguen més insulina; això fa que el múscul i el teixit adipós captin i utilitzin major quantitat de glucosa, al temps que remet la producció hepàtica de glucosa.

Els adipòcits converteixen en triglicèrids ( un derivat dels àcids grassos ) l'excés d'energia que han ingerit.Quan no hi ha aliment disponible i el nivell d'insulina disminueix, els adipòcits alliberen triglicèrids al torrent sanguini; des d'aquí arriben al fetge i es metabolitzen per convertir-se en cetones, que serveixen de combustible per al múscul i el cervell.

adipòcit

Estudis realitzats en animals i en humans suggereixen que els mamífers tenim un mecanisme que realitza un seguiment de la quantitat d'energia emmagatzemada en forma de greix i regulen aquesta reserva per a que es mantingui entorn a un valor determinat.

Si un animal ha mantingut el seu pes estable, la alteració de la seva ingesta energètica provocarà canvis físics i de comportament que semblen estar orientats al restabliment del pes anterior. Un animal al qual se li privi sobtadament de l'aliment, tendirà a reduir la seva despesa energètica mitjançant la disminució de l'activitat física i del consum energètic cel.lular; aconsegueix així limitar la pèrdua de pes.

Donat que experimenta també una major sensació de fam, un cop acabada la restricció menjarà més del que solia menjar fins recuperar el pes anterior. De forma anàloga, després d'un període de sobrealimentació forçada, un animal començarà a gastar més energia i el seu apetit es veurà reduït; ambdós estats es mantindran fins que el pes disminueixi i recuperi el valor original.

La absència d'un sistema regulador que controli el pes corporal comportaria conseqüències greus. Per exemple, un consum d'energia només un 1 per cent major que la despesa energètica provocaria que un home de tamany mig engreixi més de 27 kilos en 30 anys. Però, Tenim els humans un sistema similar al que controla el nivell de glucosa en sang, que sigui capaç de mantenir l'equilibri de l'energia emmagatzemada ?

La resposta és SÍ. Tot i que imperfecte, aquest sistema existeix i els investigadors estan obtenint avenços esperançadors en la identificació dels seus components.

A mesura que van encaixant les peces del trencaclosques, es dibuixa un panorama que no sorprendrà als lectors que hagin intentat perdre pes : els mecanismes de regulació del cos humà semblen estar lleugerament esbiaixats a favor de conservar el greix en lloc de eliminar-lo.

Donada l'importància que té el greix per a la supervivència , aquesta tendència té sentit des del punt de vista evolutiu. És més, al llarg del temps, l'evolució hauria poder haver afavorit variacions gèniques que donessin lloc a una gestió el més "garrepa"possible de les precioses reserves energètiques.

desequilibri entre despesa i guany calòric

En ocasions, les diferències en la tendència cap a la obesitat entre subgrups de persones responen a diferències en el perfil gènic.

En un estudi recent, en el que han participat 40.000 persones de tot el món, s' ha identificat el gen FTO, on la seva modificació s'ha relacionat amb l'obesitat.

En tots els països estudiats, els portadors d'una variant del FTO pesaven, per terme mig, tres kilos més que el reste de la població; així mateix, presentaven el doble de risc en convertir-se en obesos. Desconeixem encara la funció del gen FTO i la manera en que podria promoure l'obesitat, però la seva relació amb l'augment de la massa corporal suggereix que podria participar en la regulació del pes.

No obstant, els gens no operen de forma independent, aïllats del seu medi. A més, el genoma humà tot just sí ha canviat durant els últims decennis. Per tant, per explicar la recent epidèmia d'obesitat farà falta un coneixement més a fons de la manera en que les variants gèniques interaccionen amb l'entorn de l'individu per afectar també al pes corporal.

Alguns dels factors ambientals que deuen influir en la regulació del pes resulten obvis : la menor necessitat de realitzar esforços físics per a la supervivència i el augment en la quantitat i qualitat dels aliments disponibles.

Altres variables ambientals, menys evidents, s'ignoren ; per exemple, l'efecte de la nutrició durant el desenvolupament fetal sobre el pes corporal en les etapes posteriors de la vida.. L'estrès i la falta de son, així com les infeccions víriques i la composició de la microbiòtica benigna que creix en l'interior del nostre organisme, podrien condicionar la regulació del greix corporal.

No obstant, l'identificació dels gens que participen en la gestió del greix està donant llum sobre alguns dels principals mecanismes implicats. I si seguim el rastre de les senyals proteiques que codifiquen aquests gens, arribem_ sense gran sorpresa- al centre general del comandament de multitud de processos fisiològics : el cervell.

Integració de la informació

Molt poques cises ocorren en el cos humà sense que intervingui el cervell, sigui per a realitzar un seguiment de la situació o per a exercir la seva influència.

el cervell com a regulador de la gestió del greix al cos humà

Hem,doncs, esperar que el cervell desenvolupi un paper fonamental en la regulació del pes : mitjançant el control de la gana, la motivació i l'activitat física, i  mitjançant la gestió de la distribució de la energia en l'interior del organisme.

Des de fa anys es sap que una petita regió de la base del cervell, l'hipotàlem, resulta fonamental per a la regulació de la energia. En estudis realitzats amb animals, la provocació de microlesions en aquesta regió va causar obesitat o primesa, en funció de la ubicació precisa. D'aquí que determinades zones de l'hipotàlem s'hagin identificat com centres de la "sacietat" o de la "gana".

Mitjançant l'estimulació de la sensació de la gana o de la sacietat, el cervell controla directament el balanç energètic de l'organisme, dia a dia. A més llarg termini, quan les reserves de greix escassegen i es té que conservar l'energia per a la supervivència, el cervell recorre també a la supressió de funcions no essencials, com el creixement i la reproducció. No obstant això, per que el cervell pugui dirigir qualsevol d'aquests mecanismes en resposta de les necessitats de l'organisme, té que rebre informació actualitzada sobre la quantitat d'energia emmagatzemada que es troba disponible.

-Quin seria aquest indicador del nivell de les reserves energètiques i com operaria ?

Es coneixen varies molècules que modifiquen la gana a mesura que augmenta, o disminueix, la seva concentració en sang. Entre aquestes s'inclouen varis productes de la degradació dels aliments ( glucosa )
i hormones procedents de l'intestí ( insulina i colecistoquinina, o CCK ). Però la identificació de l'indicador energètic fonamental es resistia, fins que, en 1994, el grup encapçalat per Jeffrey Friedman, de l'Universitat Rockefeler, va descobrir la LEPTINA.

leptina

Decennis abans, apareix una síndrome d'obesitat severa amb increment de la gana i disminució del gast energètic en ratolins criats en els laboratoris Jackson, en Maine.

Donat que un ratolí deuria heretar el caràcter dels seus dos progenitors, la síndrome va rebre el nom de "ob/ob".Es van realitzar cents d'estudis encaminats a explicar l'obesitat en aquests múrids. Però va ser el grup de Friedman els que van identificar la mutació gènica responsable del trastorn.

Van descobrir també que aquest gen era actiu, de manera predominant, en els adipòcits. En els ratolins portadors de la mutació ob, donaven lloc a una proteïna aberrant ( defectuosa ). Semblava que la síndrome d'obesitat estava provocat per la absència d'aquesta substància.

Els investigadors van batejar a la proteïna amb el nom de leptina, del grec leptos ( prim). Van demostrar que la restitució del nivell de leptina mitjançant injeccions diàries disminuïa el pes dels ratolins a través de la reducció de la gana i el augment de la despesa energètica. Molt aviat, altres van seguir la via oberta per aquest descobriment. Van trobar, en persones que patien una rara obesitat severa precoç, una mutació similar que provocava la disfunció del gen de la leptina humana.

La administració de leptina a quests subjectes els va ajudar a perdre pes, igual que va succeir amb els ratolins.

Es va demostrar l'existència d'un sistema fisiològic mitjançant els quals els adipòcits produeixen una senyal hormonal que reflexa el seu nivell o estat d'emmagatzament energètic- quants més triglicèrids conté un adipòcit, més leptina genera- i al que el cervell respon mitjançant l'alteració de la gana i de la despesa energètica. Quan desapareix aquesta senyal de l'estat energètic, bé perquè la mutació gènica impedeix la fabricació de leptina funcional o bé perquè l'organisme disposa d'escasses reserves de greix, el cervell pensa que l'organisme pateix inanició i actua en conseqüència : provoca la sensació de gana i la conservació de la energia

leptina com hormona reguladora

El descobriment de la leptina va obrir les portes per a la investigació d'una ruta de senyals i respostes biològiques completament noves. Sense embuts, el cervell constituïa una de les dianes principals per a la leptina que els adipòcits segreguen al torrent sanguini. I s'ha començat a desentranyar gran part dels complexes circuits neuronals i tipus cel·lulars a través dels quals opera la leptina. Com era d'esperar, molts d'aquests es troben en l'hipotàlem.

En una estructura de l'hipotàlem, el "nucli arcuato", en l'interior de la regió abans denominada " centre de la sacietat ", la leptina afecta, a un mateix temps, a dues poblacions confrontants de neurones que controlen la gana de forma oposada. Un grup de cèl·lules neuronals produeix el pèptid alfa-MSH, que redueix la gana i, per tant, el pes corporal.. L'altre grup de neurones fabrica dos neuropèptids, NPY i AgRP ; tots dos estimulen les ganes de menjar i promouen l'obesitat.

Les interaccions entre la leptina i aquests dos grups de cèl·lules evidencien certa elegància. Les neurones que produeixen MSH es connecten amb neurones d'altres zones de l'hipotàlem que contenen el receptor de la  melanocortina 4 ( MC4R ), una proteïna superficial on la seva activació redueix la gana  i promou la pèrdua de pes. AgRP, el pèptid que provoca les ganes de menjar, correspon a una antagonista d'aquest receptor, el que significa que impedeix l'activació del mateix. Així la leptina activa els receptors de MC4 mitjançant l'estimulació directa ( a través de les neurones que sintetitzen MSH ) i mitjançant la inhibició del seu antagonista.

Al mateix temps, la leptina afecta també a la regió del cervell que anteriorment es considerava un centre de la gana : l'hipotàlem lateral. Un grup de cèl·lules d'aquesta regió produeix una petita proteïna : la hormona concentradora de melanina ( MCH ). En 1996, es va descobrir que la concentració d'aquest pèptid augmentava en els ratolins ob/ob, el que suggeria que, en condicions normals, la leptina inhibia la síntesi del pèptid.

Es va demostrar també que un augment en la concentració de MCH promovia l'ingesta d'aliment i l'obesitat; en absència de la capacitat per a fabricar MCH, fins els ratolins ob/ob eren menys obesos. S'ha trobat un altre exemple de l'activitat fisiològica de la leptina, que regulava els neuropèptids del hipotàlem, que, a continuació, controlaven la gana i el balanç energètic.

Les mateixes cèl·lules i circuits afectats per la leptina resulten afectats per nombroses substàncies que circulen per la sang. L'hipotàlem i altres àrees del cervell relacionades integren tota aquesta informació que prové de diverses fonts per a generar una imatge en temps real del estat energètic de l'organisme  i orquestrar les respostes encaminades a gestionar els recursos energètics. Per a comprendre millor el que aquestes senyals, leptina inclosa, indiquen al cervell,se està estudiant també com i a on s'originen.

actuació de la leptina a l'hipotàlem

Respostes viscerals

Un budell ple constitueix una senyal senzilla però segura de que el organisme acaba de captar energia en forma d'aliment. La distensió del estómac redueix la gana. Una manera de comunicar aquest estat físic al cervell es mitjançant les fibres nervioses sensibles a la distensió : envien senyals des de l'estómac i l'intestí fins els centres de control de la gana. Pot ser també les senyals neuronals que reflexen l'estat de processament energètic del fetge es transmetin al cervell per medi del nervi "vago".

També es creu que la insulina opera directament sobre les neurones de l'hipotàlem per a suprimir la gana. Es sap que altres hormones produïdes per l'intestí i alliberades al torrent sanguini després dels menjars arriben al cervell i produeixen el mateix efecte. Entre aquestes destaca la colecistoquinina, que provoca sacietat a curt termini ; però indica només l'acabament de cada menjada.

El pèptid PYY, alliberat per l'intestí prim, fa el mateix. Fins ara s'ha identificat només un sol pèptid orexigènic ( estimulador la gana ) produït per l'aparell digestiu : la grelina, que es produeix i s'allibera a l'estòmac abans dels menjars; pot ser sigui la senyal que anuncia un menjar.

En les persones obeses, l'emisió disfuncional d'aquestes senyals a curt termini ( que indiquen que s'acaba d'ingerir aliments o que està a punt de fer-ho ) podria distorsionar els mecanismes cerebrals de regulació energètica. Per exemple, una pèrdua de pes de només 4,5 Kg pot fer que augmenti la producció de grelina , el que provoca una major sensació de fam.

A llarg termini, també les senyals que emet el propi greix corporal podrien contribuir a una gestió incorrecte dels recursos energètics. Durant molts anys, es va veure el teixit adipós bàsicament- o exclusivament - com una zona passiva limitada al emmagatzament i alliberació d'energia en forma d'àcids grassos. Amb el descobriment de la leptina, aquest òrgan ha passat a considerar-se com una glàndula endocrina on la seva activitat provoca efectes molt diversos sobre la salut.

La leptina és encara l'única hormona procedent del greix on la seva intervenció directa sobre la regulació dels dipòsits de greix ha quedat demostrada. Però s'està investigant un altre grup d'hormones : les adipocines . La adiponectina correspon a una molècula produïda i secretada exclusivament pels adipòcits ; sol circular pel torrent sanguini a concentracions elevades. Per raons que es desconeixen, en els individus obesos el nivell d'adiponectina és inferior al normal ; els ratolins d'experimentació que no tenen de adiponectina són extremadament pesats però els mecanismes subjacents a aquest efecte constitueix un altre misteri..

Algunes investigacions suggereixen que, en determinades circumstàncies, l'adiponectina podrà exercir un efecte directe sobre l'estimulació de la gana en el cervell. Tot i que es tracta d'observacions provisionals, ens indica la possibilitat de que l'adiponectina, també, constitueixi un senyal directe procedent dels adipòcits que revela al cervell la necessitat d'obtenir energia. D'aquesta manera contrarrestaria la funció anorexigènica ( inductora de sacietat ) de la leptina.


Origen de l'Obesitat

tendència a l'obesitat

 Queda molt per a descobrir sobre els circuits que regulen l'ús i emmagatzament d'energia en l'organisme. Falta també aprofundir sobre la manera en que les seves alteracions podrien ajudar a perpetuar una obesitat ja existent o a que un individu estigui predisposat  a tornar-se obès.

El descobriment de la leptina en els ratolins va portar a l'identificació de unes poques persones on l'obesitat es devia a un defecte genètic. Aquestes obesitats monogèniques , bastant rares, porten molta llum. Han permès identificar alguns pacients amb obesitat greu atribuïble a mutacions en els gens de la leptina, del receptor de la leptina o de POMC ( un precursor del pèptid MSH que es sintetitza en l'hipotàlem i que inhibeix la gana ).

També tenen interès les mutacions que provoca la disfunció dels receptors de MC4 , diana contra les que actua MSH : donen compte d´entre el 3 i el 5 per cent dels casos d'obesitat greu. En la majoria dels afectats, s'altera només una de les dos còpies del gen, lo que els deixa amb el 50% de la funció normal del receptor MC4.

No obstant això, la majoria de les persones obeses no presenten mutacions gèniques conegudes que expliquin el seu trastorn. A més, el seu nivell de leptina és major que el dels individus prims, el que sembla contradictori si es suposa que la leptina és anorexigènica. De fet, aquest descobriment va conduir a la idea de que la majoria dels pacients obesos podrien presentar resistència a la leptina.( la resistència a la leptina es produeix quan algun component del sistema de regulació energètica ignora la senyal de la leptina de que existeix abundants reserves de greix ).

Coherent amb aquesta tesi resulta el fet de que els intents per administrar leptina amb fins terapèutics hagin desencadenat respostes pobres i descoratjadores en pacients obesos que no tenen mutacions gèniques associades a la leptina.

Descobrir les bases moleculars de la resistència a la leptina constitueix, per tant, un dels principals objectius dels investigadors. Es coneixen dues proteïnes amb una forta implicació en aquest trastorn ; operen sobre el cervell i, possiblement, els teixits perifèrics. Una d'elles és SOCS3 : es produeix en les neurones de l'hipotàlem que en condicions normals respon a la leptina ; bloqueja la capacitat de la leptina  per a enviar senyals a aquestes cèl·lules. L'altre, PTP1B, anul.la la senyalització de la leptina en l'interior de les cèl·lules.

En experiments realitzats amb ratolins, la reducció del nivell de SOCS3 o PTP1B en tots els teixits, o només en les neurones, fa que els ratolins mostrin major sensibilitat a la leptina i major resistència a l'obesitat..

Es desconeix quina funció desenvolupen aquestes proteïnes en la resistència humana a la leptina. No obstant, les observacions realitzades suggereix que pot ser modulen les senyals  de la leptina de manera que les cèl·lules no es sentin abromades davant d'ella. En individus obesos, un nivell crònicament elevat de leptina podria provocar una síntesi desmesurada de tals proteïnes per a protegir les cèl·lules, iniciant un cicle de resistència creixent a les senyals de la leptina. Mecanismes fisiològics de retroinhibició que ajudarien a perpetuar i empitjorar l'obesitat.

Les variacions en els gens implicats en les rutes de regulació del greix pot ser desenvolupen una funció similar alhora de desequilibrar el sistema. De fet, pensem que les variacions d'aquests gens, que influeixen en el pes corporal mitjançant mecanismes encara per esbrinar, causen part de la tendència a l'obesitat. Està per veure si aquests gens "del pes " són molts, pocs, dominants o d'efectes limitats.

A mesura que el ús de potents tècniques per a escodrinyar el genoma humà en grans poblacions es va generalitzant, s'accelerarà el descobriment de noves rutes reguladores del pes i augmentarà la comprensió dels mecanismes ja coneguts. De moment, però, la prevalença de l'obesitat i de les seves complicacions segueixen en augment, el que evidència el fracàs de les teràpies actuals.

Tractaments contra l'obesitat


Reduir la ingesta d'aliments, canviar la composició de la dieta i augmentar l'exercisi físic. Aquests senzills consells resulten sempre apropiats per a les persones obeses. Per sí mateixos, els canvis d'hàbits poden ajudar a que una persona redueixi fins en un 10% la seva massa corporal, tot i que mantenir aquesta pèrdua de pes no sempre resulta tan fàcil.

La cirurgia bariàtrica es practica en cents de mils de pacients cada any. En general aquestes operacions o bé rodegen part de l'estòmac amb un anell per a reduir el seu tamany o bé remodelen l'aparell digestiu per a reduir la bossa estomacal  i realitzar una derivació ( bypass ) que cortocircuiti part de l'intestí. Ambdós procediments registren major número d'encerts que qualsevol tractament farmacològic alhora de provocar i mantenir la pèrdua de pes.

cirurgia bariàtrica

Les investigacions recents suggereixen també que la derivació gàstrica poden provocar, al menys en part, una reducció de la gana , ja que altera les concentracions d'hormones produïdes per l'aparell digestiu ( com la grelina i PYY ) . Pot ser els medicaments que aconsegueixin  aquest efecte anorexigènic reemplacin algun dia les mesures quirúrgiques.

Qualsevol nou fàrmac per a combatre l 'obesitat tendrà que complir amb uns estàndards elevats de seguretat, tolerància i eficàcia. Donat que les rutes que regulen el emmagatzament d'energia són tant importants per a altres processos del organisme i cerebrals, el desenvolupament de farmacoteràpies que compleixin amb tots aquests requisits constitueix tot un repte.

Altres experiències anteriors desafortunades amb fàrmacs que mostraven eficàcia - tot i que van resultar adictius i insegurs - podrien animar a les agències reguladores a redoblar les seves exigències.

A més de tractar l'obesitat mitjançant la reducció del greix corporal, un fàrmac tindrà que atenuar les complicacions associades a l'obesitat com la diabetis i la hipertensió o, al menys, evitar que empitjorin. Qualsevol teràpia tindrà que ser també segura durant el seu ús continuat, doncs la interrupció del tractament permetria, probablement, que el pes torni al seu valor anterior.

Existeix un elevat risc de que els fàrmacs contra l'obesitat s'utilitzin de forma incorrecta per persones que tractin d'obtenir un pes corporal inadequadament baix per raons que no són de tipus mèdic.

Un nou medicament que es va comercialitzar a  Europa durant algun temps , el Rimonabant, no va aconseguir l'aprovació de L'Agència Federal de Fàrmacs i Aliments ( FDA ) de E.E.U.U.. - La raó ? Es temia que provoqués un augment de la incidència de la depressió i la ansietat. El fàrmac opera mitjançant el bloqueig de l'activació de CB1, un receptor de la superfície cel·lular que es troba en el cervell i en els teixits perifèrics. Aquest receptor intervé en els efectes orexigènics de la marihuana, així com en les accions que porten a terme molècules lipídiques  sintetitzades en varis teixits.. No es veu clara la compaginació  de seguretat i eficàcia en l'administració d'aquests tipus de compostos durant un període llarg de temps.
                                                                                                                                                                         

rimonabant 20 mg

receptors CB en el cervell

De moment només s'ha aprovat , en Estats Units, la prescripció de dos fàrmacs pel tractament a llarg termini de la obesitat. La  sibutramina , disponible des de 1997, prolonga l'exposició de les neurones del cervell als neurotransmissors noradrenalina i serotonina; això provoca una reducció de la gana i una modesta pèrdua de pes. L'ús d'aquest medicament està limitat perquè, durant la teràpia, tendeix a augmentar la pressió sanguínia i el pols.

El orlistat, disponible des de 1999( ara es pot comprar sense recepta sota el nom comercial de "alli ", de " aliado " ) , redueix la ingesta calòrica total d'un individu actuant sobre l'intestí per a limitar l'absorció de greixos; produeix efectes modestos sobre el pes i sobre les complicacions de l'obesitat.

orlistat

S'estan seguint altres estratègies per al desenvolupament de fàrmacs contra l'obesitat, a partir de les nombroses rutes que regulen la gana i el pes descobertes en els últims anys. Les possibles teràpies inclouen inhibidors de les molècules orexigèniques MCH, NPY i grelina, supressors de la gana que imiten a PYY i activadors dels subtipus de receptors per a la melanocortina 4 i la serotonina.

Qualsevol de les opcions anteriors estaria orientada cap a la disminució de la ingesta energètica, igual que els medicaments ja existents. Però com el organisme tendeix a compensar la pèrdua de greix entrant en l'estat de " conservació de energia " , també farien falta fàrmacs complementaris que estimulessin el consum energètic.

Varis grups d'investigació estan buscant formes d'incrementar la velocitat amb la que els adipòcits alliberen la energia reservada o de impedir el seu emmagatzament. Una estratègia es centra en l'estimulació de un tipus de receptors de la superfície cel·lular ( els receptors beta3- adrenèrgics i receptors nuclears PPAR ) que desencadenen la alliberació per part del teixit de la proteïna desacoblant 1. Aquesta senyal de " fa falta energia ", escoltada per determinats adipòcits, incrementa la velocitat en la que aquestos alliberen triglicèrids al torrent sanguini.

Però, el mètode pot funcionar només en indeterminat tipus de teixit adipós, el teixit adipós pardo, que abunda en rosegadors i en els humans recents nascuts, però no en els adults.

Una altra focalització prometedora implica la inhibició de activitats enzimàtiques que promouen el emmagatzament de greixos. Com a mostra, l'enzim 11 beta HSD-1 provoca que la forma latent del esteroide cortisol  es converteixi en una forma activa en l'interior dels adipòcits i hepatòcits. A continuació, el cortisol localment actiu insta a aquestes cèl·lules a fabricar més triglicèrids.

S'ha demostrat que els ratolins d'experimentació que produeixen un excés de 11betaHSD1 en els seus adipòcits generen també un excés de corticosterona ( la variant del cortisol en ratolins ) en aquestes cèl·lules i desenvolupen obesitat abdominal. I desenvolupen diabetis, hipertensió i elevats nivells de triglicèrids en sang, un conjunt de símptomes que ens recorda a una malaltia humana : la síndrome metabòlica.

Tot i que els estudis en humans obesos no ha permès establir la existència d'una associació inequívoca entre l'activitat de 11betaHSD1 i l'excés de greix emmagatzemat, comptem ja amb inhibidors del enzim; s'està desenvolupant per la seva utilització en el tractament de la síndrome metabòlica.Podrien  resultar  útils, a més, en el tractament contra l'obesitat.

Nombrosos experts opinen que una teràpia farmacològica contra l'obesitat tindrien que entrar múltiples medicaments que actuïn a través de rutes independents, barrejats segons pacient, a la manera que s'administra ara el tractament de la hipertensió i la diabetis. Per suposat, el mateix que en el cas d'altres malalties comuns com la hipertensió, seria preferible tractar a les persones només mitjançant canvis en la dieta i en l'estil de vida. Però si aquesta estratègia falla  i sorgeix complicacions patològiques, la farmacoteràpia serà tan apropiada per a la obesitat com per a qualsevol altra malaltia.